肠道、调定点与一针之效：Chris Thompson 谈肥胖治疗的下一程

确实有规律可循。肌肉流失是较大的主题之一——有时很隐晦，比如「Ozempic 脸」「Ozempic 臀」，在显眼的地方丢肌肉；另一些人真正发展出肌少症，这很罕见，多见于用药期间几乎不运动、本身可能有易感倾向的人。如果我担心某位患者，最好先做 DEXA 扫描确认肌肉量；若不充足，就得斟酌是否用 GLP-1 或改走其他路线，而且必须开始进健身房。另一个主题是恶心：很多人在高剂量下恶心，低剂量却减不下来。有人说药「失效了」，可能也是耐受不了高剂量。这些就是我听到的主要原因。

减重手术其实始于上世纪 50 年代，我记得明尼苏达大学是最早开展的地方。最早的术式着眼于吸收不良：绕过一段小肠，让热量不被吸收，即空肠回肠旁路术。这个手术很糟糕：体重确实降了，但肠道里留下一段没有食物通过的盲襻，造成细菌过度生长和各种问题。未被吸收的脂肪在肠内结合钙，正常情况下与钙结合的草酸盐于是被吸收、又在肾脏里与钙结合，引发肾衰竭——这场灾难持续了很多年。上世纪 60 年代中后期胃旁路术取代了它，当年的术者应该就是 Mason，目标是避开这些问题的同时保留疗效。他把它理解为限制加旁路：钉合让胃变小，部分热量不被吸收——后来证明机制并非如此。此后不断演进：胃束带是纯限制性；真正的切胃钉合即 VBG；如今则是袖状胃切除术。这些才是真正的手术，它们在概念上都围绕限制或吸收不良设计，但实际起效的机制与设计者的设想完全不同。

瘦素在很大程度上没能成功，原因在于瘦素抵抗：肥胖人群的瘦素水平长期居高不下，下丘脑和大脑本身对它产生了抵抗；我们还知道这些组织存在低度炎症，最终身体就不再对瘦素产生反应。

活检必须非常有的放矢才能取到目标组织——即便在胰腺，看似病灶的区域也可能取不到癌细胞。一旦取到组织，染色能告诉你很多：有没有遗传易感、对哪种药更敏感，这非常了不起。但我希望诊断性检查创伤越来越小，才能规模化。我喜爱操作性的治疗——经口进行、而非开腹——但操作性的诊断有扩展瓶颈：医生一两个小时只能照顾一个病人，而需要筛查的是所有人。所以我希望创新走向微创诊断——智能手机加 AI、微创扫描——血检则快捷易得，很有价值。

我们看到的大多数设备都是渐进式改进——好一点的导丝、更符合人机工程的设计。最近更大的变化是 AI 开始产生实际影响：在操作过程中实时指导你。在抬头显示界面上，它不只是显示影像，还能高亮目标结构、指出缝线落点、边缝边计数并判断间距、在你操作时改变胃的形状以提示治疗效果——这是以前无法实时做到的。目前尚未普及，还停留在研究中心。另一个希望是机器人。我们实验室将学习复杂结肠肿瘤切除的住院医随机分组：传统方式下他们练得非常吃力——所以要两三年才能掌握——而坐到机器人前几乎达到专家水平，学习曲线大幅缩短。在机器人之上再叠加 AI 和自动化，可能才是真正的突破。直觉外科的机器人当年问世时就证明了这一点：它让这个领域平民化，平庸的医生变得出色，原本吃力的人受益最大。

我认为他们支持机器人，但真正顶尖的外科医生不用机器人可能会更好——机器人反而会让你变差。

这是整个医学的共同难题——即便在一家大型医学中心里，想找到真正最好的医生依然不容易。我们目前部分依赖手术量：做了多少例，更关键的是职业生涯累计做了多少。手术量不是全部，但很重要。医学界需要向客观指标转移，这正是 AI 能做的。我参与了一个叫 Everself 的平台，平台上做这类手术的医生被要求对标一组指标：减重结果、每台手术缝合针数、手术时长、并发症。下一层是在其上叠加 AI——它能在术中指导你，并在术后打分：多少针是全层缝合（理想是 100%，有的医生只有 70%）、针距是否过疏、胃缩减了多少。下一步设想是公开这个评分：交给资质认证机构，让确实不达标的医生接受再培训；也交给患者，让他们按客观指标选医生。结肠镜的腺瘤检出率就是前车之鉴——公开后被叫停，因为患者都涌向检出率最高的医生，候诊时间暴涨、反而挂不上号。所以应当设一个合理的专业水平门槛，而 AI 有望帮我们做到这一点。

这类 AI 接受过成千上万台手术的训练——比我做过的还多——所以能识别模式。你仍要运用临床判断：不是盲从，有时可以不理会，你没有义务照办。如果将来是 AI 自主操控手术机器人，那另当别论；但目前它只是建议缝针位置、标出血管位置，这是巨大的优势。我们会为贲门失弛缓症做技术要求极高的隧道操作——在食管黏膜下分离直达食管下端，再切开肌层。途中的血管很难看清，AI 凭模式识别能看见并给它们上色，降低碰到血管的概率。

肠道通透性增加百分之百真实存在。「肠漏」招人烦的地方在于：你不知道说的人指什么——有人把一大堆症状都怪到它头上；通俗读物里「肠漏与某某疾病相关」，说的也未必是同一回事。去年一项研究取小肠活检，从干细胞培养出类器官——三维培养物。肥胖和 MASH 患者的紧密连接发育不全、结构紊乱；转录组学显示细胞甚至没有产生编码紧密连接蛋白的 RNA——转录层面明显下调。另一个团队用示踪剂：51 铬-EDTA 分子很小，但本不应穿过紧密连接。MASH 患者体内，它径直窜进血流，浓度远超正常；没有 MASH 的人、已治疗的乳糜泻患者，体内查不到它；而脂肪肝患者体内它正在渗入，很可能也在起作用。关键在于穿过去的是什么：肠道血液的第一站经门脉循环到肝脏，而细菌产物如 LPS（脂多糖，革兰阴性菌细胞膜成分）会致炎——它们与 Toll 样受体 4 相互作用，经 NF-kB 启动炎症级联反应。杜克团队给健康人注射 LPS：炎症标志物飙升，钳夹试验显示出现胰岛素抵抗。所以肠道通透性增加确实与真实疾病相关，背后是硬核的高质量科学——只是我不想把一切都归咎于它。

我认为它们肯定比高果糖玉米糖浆好——高果糖玉米糖浆才是应该像酒精一样对待的东西。水果中的果糖没问题，因为它带着周围的基质，不是一股果糖冲进肝脏。果糖只能由肝脏处理，而在饮料里它吸收极快、直奔肝脏、滞留在那里必须被处理掉。果汁某种程度上也算加工水果，所以加工程度低的食物更好。人工甜味剂的问题在于它们本身就出现在高度加工的食品里，两者无法分开。这也是前些年大家苛责多不饱和脂肪的原因——它们出现在一块满是其他不健康成分的能量棒里。是那个食物不健康；多不饱和脂肪本身已被证明能降低 LDL、对健康有益。

我也这么做。橄榄油显然最好，其次是少量黄油——量大才有害，关键在饱和脂肪总量。多不饱和脂肪有大量证据证明非常安全。真正的问题出在：大桶的油放在太阳下、用不完就氧化了——你不想把氧化油脂吃进身体——或者反复高温油炸，那会产生反式脂肪。连过去担心的 omega-3 与 omega-6 比例也不必纠结：只需最低量的 omega-3，偶尔吃一次鱼就够了。

一个非常令人兴奋的方向是基因治疗。我们谈到过 GLP-1 是超大剂量给药——超生理剂量，而且不随营养状态响应。有一家公司正在开发基因治疗路线，我参与了它最早期的相关工作。他们构建了一个携带 GLP-1 基因的病毒载体，使用胰岛 β 细胞胰岛素基因的启动子。于是当患者以营养响应的方式分泌胰岛素时，GLP-1 会同时分泌进同一批囊泡——进餐时，囊泡把 GLP-1 和胰岛素一起释放。病毒载体是生物学的漂亮工具：把遗传载荷放进一种不致病的病毒，就能在细胞内稳定表达特定蛋白。给药途径是内镜超声——与我们研发用于胰腺活检的是同一类设备——通过细针把病毒注射到胰腺尾部。不能静脉给药，因为载体会跑到其他组织；绿色荧光蛋白动物实验确认它们留在胰尾。它只在 β 细胞内激活，不在 α 细胞内。而且药物不再由 L 细胞产生、经肝脏绕一大圈起效，而是在需要它的地方——胰腺原位合成：属于旁分泌，起效也快得多。

这正是我所期待的。非常激动人心：他们刚刚在荷兰进入临床试验，一次性的 GLP-1 注射看起来非常有前景。它还可以增强胃部或小肠手术——治疗武器库里的又一件工具。它用于糖尿病的价值可能大于减重。还太早期，但确实非常鼓舞人心。

很遗憾，我母亲可以作证。高中时我把摩托车拆了装不回去，只能叫平板拖车拉走修好；我修过汽车上的一些零件，结果车着了火——所以我对付患者比对付机器在行。我一直喜欢摆弄东西，需要动手。这也是我在医学院当不了普通内科医生的原因：我需要用双手解决问题，这让我有成就感；我不喜欢管理一场缓慢的衰亡。在内科，我感觉我们是在给人们一个维持现状的理由，而不是解决问题——血压高了就吃药，而不是真正帮他们把问题管好。我们非常有效地治疗高 LDL 和 ApoB，却顾此失彼：脂肪肝在上升，糖尿病在上升，死亡人数反而还在上升。我们需要解决底层问题。除此之外，我就是喜欢动手——这也是我原本要进心内科或介入胃肠病学界的重要原因。